明朝万历年间，少年镖师王振威（张云雷 饰）的父親王兆兴押送“血玉西瓜”失踪，镖局因此蒙羞。为洗刷耻辱，振威独自踏上西行之路，穿过嘉峪关进入大漠。在龙门客栈般的“半边楼”里，他意外得知父亲还活着，且成了横行霸道的“鬼头马帮”的二当家。决战之夜，振威单刀赴会，却发现马帮大当家竟是当年被父亲亲手送入天牢的义兄。父亲假意投诚，实则卧薪尝胆十年，为的就是拿到马帮的海图献给朝廷。一场沙暴中，父子二人联手对抗整个马帮，最终王兆兴用身体为儿子挡下淬毒的袖箭，含笑死在儿子怀里，完成了镖师的最后一趟“镖”。