第四季开篇，肖恩正式成为首席住院医师，负责培训新人。第一个病例是一名要求“安乐死”的渐冻症患者，肖恩坚守“不伤害”原则却陷入伦理困境。与此同时，他的妻子莉亚怀孕，肖恩对“成为父亲”极度焦虑，反复规划育儿方案。医院出现新型耐药菌感染，肖恩不得不启用饱受争议的实验性噬菌体疗法，与老派主任医师爆发冲突。中途穿插多个高难度手术：连体婴儿分离、异位心脏移植。本季中段，新人医生因种族歧视言论被举报，肖恩用他特有的直白逻辑发起了一场道德审判。季终集，莉亚早产，肖恩在手术室旁一边指挥抢救新生儿，一边隔着玻璃对莉亚说出全季最动人的台词：“我们的儿子心率平稳，就像你在我身边时，我的心率一样。”